ÖZET
Östrojen, vasküler sistem hücreleri üzerinde koruyucu etkisi olan bir hormondur. Bu durumun en iyi örneği ise premenopozal dönemde kadınlarda, erkeklere oranla daha düşük seviyede kardiyovasküler hastalıklar görülmesidir. Ancak kadınların postmenopozal döneme geçişiyle birlikte östrojen azalır ve kardiyovasküler hastalık riski artar. Östrojen replasman tedavisi gibi tedavilerle bu durum kontrol altına alınmaya çalışılsa da artış engellenememektedir.
Anahtar Kelimeler: Östrojen, kalp, yaşlanma, kardiyovasküler hastalık, damar sistemi
ABSTRACT
Estrogen has a protective effect on vascular system cells. The best example of this condition is that women have lower levels of cardiovascular diseases in the premenopathal period than men. However, with the transition of women to the postmenopaceal period, estrogen decreases and cardiovascular disease increases in women. This situation cannot be prevented even if this condition is tried to be controlled by treatments such as estrogen replacement therapy.
Keywords: Estrogen, heart, aging, cordiovascular disease, vascular system
GİRİŞ
Östrojen, kadınlarda menstrual siklusta önemli rol oynayan bir grup steroid hormondur. Hem kadınlarda hem de erkeklerde bulunmakla birlikte kadınlarda üreme döneminde yüksek seviyelerde salgılanan bir hormondur. Genel olarak kadınlarda ikincil seks karakterlerinin gelişimini sağlamaktadır. Kadınlarda bulunan östrojenin üç ana şekli vardır. Bunlar; östron (E1), östradiol (E2) ve östriol (E3) şeklindedir.
Östrojen hem metabolik etkileri hem de arter duvarları üzerindeki direkt etkileri ile kardiyovasküler sistemi korumaktadır. Postmenopozal dönemle birlikte kadınlarda östrojen seviyesinde azalma, koroner kalp hastalıklarında ise artış söz konusudur.
KALP HASTALIĞINDA CİNSİYET ETKİSİ
Kadınlarda premenopozal dönemde erkeklere oranla oldukça düşük kardiyovasküler hastalık insidansı mevcuttur. Dünyada her yıl yaklaşık olarak 17,9 milyon insan kardiyovasküler hastalıklar sebebiyle hayatını kaybetmektedir. 2014 yılı verilerine göre her 100.000 kişide kardiyovasküler hastalık sebebiyle görülen mortalite, kadınlarda 131,8 iken erkeklerde 210,9’dur (13). Kadınlarda düşük hastalık insidansı sağlayan temel etmenler arasında ise östrojen yer almaktadır. Sonuç olarak östrojenin premenopozal kadınlarda kardiyovasküler sisteme yaklaşık %30 oranında olumlu bir katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir. Menopoz sonrası ise bu durum tersine dönmekte ve östrojen azalmasına bağlı olarak koroner kalp hastalığı prevalansında artış gözlemlenmektedir (1).
Miyokard enfarktüsü (MI), menopoz öncesi kadınlarda erkeklere oranla oldukça düşüktür. Ancak menopoz sonrası kadınlarda ateroskleroz ve enfarktüs oldukça artmaktadır. Cinsiyet farkı kardiyovasküler sistemde sadece MI üzerine etki etmemektedir. MI sonrası ölümcül bir komplikasyon olan kalp rüptürü gelişme olasılığı, diğer faktörlerden farklı olarak, kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir. Ancak MI sonrası erkeklerde kalp rüptürü gelişmesinin birçok etiyolojik faktörü mevcuttur (4,5,6). Yüksek alkol ve sigara kullanımı, günlük yaşam aktivitelerini etkileyen fiziksel ve sosyal kısıtlamalar, kadınlara oranla daha şiddetli ve riskli bir yaşama sahip olmaları bu faktörlerden sadece birkaçıdır (10).
Östrojenin kardiyak hipertrofi ve remodelling üzerine de etkileri mevcuttur (1). Kardiyak hipertrofi; aritmi, iskemi ve ani ölüme sebebiyet verebilir. Patolojik olarak yeniden şekillenmeye yol açan hücresel modifikasyonlar oluşur. 48 saatlik aldosteron inkübasyonu sonrası neonatal kardiyomiyositlerin yüzey alanında artış gözlemlenir. Bu artış G-1 proteini varlığında 24 saatte tamamen geriler. Sonuç olarak G-protein bağlı östrojen reseptörü (GPER) aktivasyonunun hipertrofiyi önlediği, hipertrofi gelişen durumlarda ise gerileme sağladığı gözlemlenmiştir (11).
Ek olarak yapılan randomize kontrollü kalp yetmezliği çalışmalarında kadın hastalar için daha uzun sağ kalım olduğu sonucuna ulaşılmıştır (1) (Şekil 1). Ancak yapılan çalışmaların yetersiz ve gözlemlerin uzun süreli olmayışı dikkate alındığında sistolik kalp yetmezliğinde hayatta kalmada, cinsiyet açısından bir fayda olduğu sonucuna varmak için elde edilen veriler yetersizdir.
Şekil 1: Östrojenin kalp üzerine etkileri
Şekil 2: Reseptörler ve görevleri
ER α | Erβ |
Yetişkin endotel hücrelerinde eNOS'u aktive eder. | Embriyonik hücrelerde eNOS'u aktive eder. |
Vasküler düz kas hücreleri (VSMC) proliferasyonunu önler. | ERα'nın diyabetteki anti-proliferatif etkilerini inhibe eder. |
Patolojik kardiyak hipertrofi üzerinde etkisi yok. | Patolojik kalp hipertrofisini azaltır. |
Mitokondriyal gen ekspresyon etkisi bilinmiyor. | Mitokondriyal gen ekspresyonunu düzenler. |
ERα ve ERβ reseptörleri arasında kardiyovasküler sistem üzerine etkileri açısından çeşitli farklılıklar tanımlanmıştır (Şekil 2). Yapılan çalışmalar ERα ve ERβ’ye ek olarak üçüncü bir membran ilişkili ER olan G-protein bağlı östrojen reseptörü tanımlamıştır. Tanımlanan bu reseptör G-protein bağlı reseptör 30 (GPR 30) veya “membran östrojen reseptörü” olarak da adlandırılmıştır. Tanımlanan G-proteini bağımlı östrojen reseptörünün, E2 aracılı olarak vazodilatasyona katkıda bulunduğu gösterilmiştir. İkinci bir grup araştırmacı ise GPER’nin endotelyel bağımsız şekilde seçici agonisti G-1 tarafından aktive edilerek domuz aort halkalarında ve insan koroner arter VSMC’lerinde relaksasyona neden olduğunu ortaya koymuştur (1, 2,3) .
DAMAR SİSTEMİ
Endotel hücreleri ve vasküler sistemin kas hücreleri, östrojenin etkilediği hücrelerdir. Yaşlanma ve östrojen kaybı damar sisteminde artmış ateroskleroz ve anormal fonksiyon (gevşeme ve daralma) gibi kritik değişikliklere sebep olabilir. Ateroskleroz oluşmasının önemli bir adımı monosit yapışmasıdır. E2'nin etkileri arasında vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ekspresyonunu inhibe etmesi yer alır. Yapılan bir çalışmada hem E2 hem de LY117018’in VCAM-1 ekspresyonunu inhibe ettiği gözlemlenmiştir. Ancak seçici östrojen reseptörü modülatörü olan tamoksifen ile herhangi bir inhibisyon gerçekleşmemiştir. Deneyin ilerleyen aşamalarında E2 ve LY117018’in lipopolisakkarit (LPS) uyarımı ile monosit yapışmasını engellemekte olduğu ve bu sebeple tamoksifenin etkisiz olduğu gözlemlenmiştir. Deney sonucunda bazı selektif östrojen reseptörü modülatörlerinin (SERM) endotelyal hücre yapışma molekülleri ve endotel-lökosit etkileşimlerini düzenleyerek direkt olarak vasküler sistemde anti-aterojenik bir etkiye sahip olduğu anlaşılmıştır (11). Yapılan başka bir çalışmada ise 10nM östrojen kullanılarak kültürlenmiş vena umblicalis endotel hücrelerine TNF ile uyarılan U937 hücrelerinin (monosit hücre hattı) yapışmasında azalma olduğu gözlemlenmiştir (12). Sonuç olarak östrojen miktarındaki değişiklikler damar sistemini etkilemektedir (1).
Kültürlenmiş koyun endotel hücrelerinde yapılan deneylerde, 17-beta-östradiolün (E2) fizyolojik konsantrasyonlarının 6 saatlik uygulamasıyla belirgin bir ERa artışı gözlemlenirken daha kısa (2 saat) uygulamalar ERb azalmasıyla sonuçlanmıştır. E2’nin uzun süreli uygulanmasının ERa ve ERb üzerinde yaptığı değişiklikler, hormonun vasküler endotelyal hücrelerdeki fizyolojik mekanizmasını etkiler (4). Yapılan başka bir deneyde ERa ekspresyonu, sağlıklı premenopozal dönemdeki 16 kadının ve östrojen eksikliği olan 17 postmenopozal dönemde bulunan kadının periferik damarlarından alınan endotelyal hücrelerinde endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) ekspresyonu ve aktivitesi ölçüldü. Yapılan ölçüm sonuçlarında postmenopozal dönemdeki kadınlarda premenopozal dönemdeki kadınlara kıyasla menstrual siklusun luteal faz döneminde yaklaşık %33 daha az ERa ekspresyonu olduğu sonucuna ulaşıldı (5). Fareler üzerinde yapılan başka bir deneyde ise ERa’nın ortadan kaldırılmasıyla koroner kılcal gözlemlendi (6). Bunlar gibi yapılan birçok çalışma sonucunda E2’nin, artan NO üretimi yoluyla vasküler gevşemeyi arttırdığı ve ERa aracılı olarak anjiyogenezi geliştirdiği kanıtlarla ortaya konuldu.
KARDİYOVASKÜLER SİSTEMDE YAŞLANMA
Yaşlanmayla birlikte IL-6 ve TNF gibi enflamatuar sitokinlerde artış gözlemlenmektedir. TNF’nin vasküler gevşemeyi deprese ettiği ayrıca yapılan çalışmalarla desteklenmiştir. Sonuç olarak yaşlanmanın vasküler daralmayı arttırdığı, gevşemeyi azalttığı ve akış aracılı vazodilatasyonda azalmaya neden olduğu; E2 replasmanının veya reloksifenin ise bu değişiklikleri azalttığı gözlemlenmiştir (1).
Kardiyovasküler sistemde yaşlanmaya; artmış sertlik, artmış fibroz, kontraktil rezerv kaybı, artmış relaktif oksijen türevleri (ROS) ve endotel disfonksiyonu eşlik eder. Tüm bu faktörler kardiyovasküler disfonksiyonuna katkıda bulunur. Bu ortamda antioksidan gen ekspresyonundan yukarı regülasyon yoluyla dolaylı olarak bir antioksidan olan östrojen, süperoksit üretimini azaltırken eNOS üretiminin artmasına katkı sağlar.
NO VE ÖSTROJEN İLİŞKİSİ
Östrojenin NO üretimini ve vasküler gevşemeyi arttırdığı bilinen bir gerçektir. Menopozla birlikte yüksek miktarda östrojen kaybedilmektedir. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda ateroskleroz hızlanır ve vasküler fonksiyonda değişiklikler olur. Ancak yapılan çalışmalarda yaşlanmanın artan daralmada büyük bir etmen olmadığını, östrojen kaybınınsa ikincil bir etmen olduğunu ortaya koymuştur.
SONUÇ
Erkeklerde kardiyovasküler hastalıklar kadınlardan yaklaşık 20 yıl önce ortaya çıkmaya başlamaktadır. Bu duruma sebebiyet veren etmenler arasında östrojen önemli bir yere sahiptir. Erkeklerde majör risk oranının kadınlardan daha fazla oluşu ve östrojen azlığının bu duruma etkisi oldukça fazladır. Ancak yine de bu cinsiyet farkı nedenlerinin önemli bir kısmı hala bilinmemektedir. Elde edilen veriler de bu konuyla ilgili kesin bir ifade kullanmak için yetersizdir. Bu sebeple bu konuyla ilgili uzun süreli gözlemlerin yer aldığı daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
KAYNAKÇA
1. Knowlton, AA. Lee, AR. (2012). Estrogen and the cardiovascular system. Pharmacology & therapeutics. 135(1):54-70.
2. Gavin, K. Seals, D. Silver, A. Moreau, K. (2009). Vascular endothelial estrogen receptor alpha is modulated by estrogen status and related to endothelial function and endothelial nitric oxide synthase in healthy women. The journal of clinical endocrinology and metabolizm. 94(9):3513-20.
3. Jesmin, S. Mowa, C. Sultana, S. Shimojo, N. Togashi, H. etc. (2010). VEGF signaling is disrupted in the hearts of mice lacking estrogen receptor alpha. European journal of the pharmacology. 641(2-3):168-78.
4. Pedram, A. Razandi, M. Lubahn, D. Liu, J. Vannan, M. Levin, E. (2008). Estrogen inhibits cardiac hypertrophy: role of estrogen receptor-beta to inhibit calcineurin. Endocrinology. 149(7):3361-9.
5. Donaldson, C. Eder, S. Baker, C. Aronovitz, MJ. Weiss, AD. Hall-Porter, M. et al. (2009). Estrogen attenuates left ventricular and cardiomyocyte hypertrophy by an estrogen receptor-dependent pathway that increases calcineurin degradation. Circulation Research. 104(2):265-75.
6. Arenas, IA. Armstrong, SJ. Xu,Y. Davidge, ST. (2006). Tumor necrosis factor-alpha and vascular angiotensin II in estrogen-deficient rats. Hypertension. 48(3):497-503.
7. Nickenig, G. Bäumer, AT. Grohè, C. Kahlert, S. Strehlow, K. et al. (1998). Estrogen modulates AT1 receptor gene expression in vitro and in vivo. Circulation. 9;97 (22):2197-201.
8. Wassmann, S. Bäumer, AT. Strehlow, K. Eickels, M. Grohé, C. et al. (2001). Endothelial dysfunction and oxidative stress during estrogen deficiency in spontaneously hypertensive rats. Circulation. 103(3):435-41.
9. Strömberg, A. Mårtensson, J. (2003). Gender differences in patients with heart failure. European journal of cardiovascular nursing: journal of the Working Group on Cardiovascular Nursing of the European Society of Cardiology. 2(1):7-18.
10. Di Mattia, RA. Mariángelo, JIE. Blanco, PG. De Giusti, CJ. Portiansky, EL. et al. (2020). The activation of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) prevents and regresses cardiac hypertrophy. Life Science. 1;242: 117211.
11. Simoncini, T. Caterina, RD. Genazzani, AR. (1999). Selective estrogen receptor modulators: different actions on vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in human endothelial cells. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 84(2):815-8.
12. Simoncini, T. Maffei, S. Basta, G. Barsacchi, G. Genazzani, AR. Liao, JK. et al. (2000). Estrogens and Glucocorticoids Inhibit Endothelial Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Expression by Different Transcriptional Mechanisms. Circulation Research. 87:19–25.
13. Bugiardini, K. Cenko, E. (2020). Sex differences in myocardial infarction deaths. The Lancet. 396(10244):72-73.
Rümeysa DEMİRCAN