top of page

Antimikrobiyal Peptidler: Antimikrobiyal Dirence Karşı Tazelenen Bir Arayış

Alexander Fleming’in, “1928 yılında, Eylül’ün 28’inde şafaktan sonra uyandığımda, dünyanın ilk antibiyotiğini ya da bakteri öldürücüsünü keşfederek tıpta kökten değişiklikler yapmayı planlamamıştım ama yaptığım sanırım tam olarak buydu.” diyerek andığı 28 Eylül 1928 günü gerçekten de tıpta bir devrin kapıları açılmıştır (1). İlk antibiyotiğin ve devamında yeni antibiyotiklerin keşfi, pek çok hastalığın tedavisini sağlamıştır ancak bugün gelinen noktada, antibiyotik çağında da öngörülen bir risk olan ve hatta 1945 yılında Alexander Fleming’in, “Bir uyarıda bulunmak istiyorum: Penisilin’in herhangi bir dükkânda satıldığı bir zaman gelebilir. İşte o zaman bilgisiz kişi rahatlıkla düşük dozda antibiyotik kullanıp bakteriyi öldürücü olmayan miktarda ilaca maruz bırakabilir ve bu durum onları dirençli hale getirir.” diyerek uyardığı antibiyotik direnci ile karşılaşmış bulunmaktayız (2). Dünya Sağlık Örgütünün belirttiği ve 2013 Dünya Ekonomi Forumunda da altı çizildiği gibi antibiyotik direnci, çağımızın en önemli sağlık problemlerinden biridir (3,4). Antibiyotik direncinin meydana getirdiği sorunlara karşı çözüm olarak araştırmacıların odaklandıkları noktalardan biri de antimikrobiyal peptidlerdir (5).


“Antibiyotik direncinin meydana getirdiği sorunlara karşı çözüm olarak araştırmacıların odaklandıkları noktalardan biri de antimikrobiyal peptidlerdir.”


Antimikrobiyal peptidler (AMP), doğal bağışıklık sisteminin önemli bir parçasıdır ve insan dışında pek çok hayvanda, bitkide ve mikroorganizmada varlıkları gösterilmiştir (6,7). Alexander Fleming’in 1922 yılında ilk AMP olan lizozimi keşfinden sonra bugün bakteri, mantar, virüs ve protozoonlara karşı geniş spektrumlu etki gösteren 3000’den fazla AMP tanımlanmıştır (8,9,10). AMP'ler, geniş spektrumlu antimikrobiyal etkilerinin yanı sıra antikanser, immünomodülatör ve antioksidan olma, yara iyileştirme, proteaz inhibitörü olma ve kemotaktik etki gösterme gibi çeşitli özelliklere de sahiptir (9,11). Bunun yanında, AMP düzeylerinin hastalıkların tanısında marker olarak kullanılabilirliği üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir (12).


AMP’ler genel olarak ribozomal veya ribozomdan bağımsız olarak sentezlenebilmesine karşın insanda ribozomdan bağımsız olarak AMP üretimi gözlenmemiştir (10,11). AMP’ler, genellikle 50 aminoasitten kısa, hidrofobik ve katyoniktirler ancak insan AMP’leri 10 ile 150 aminoasit arasında değişen büyüklüklerde olabilirler (10,11,12).

Antibakteriyel etkili AMP’lerin çoğunun etkisi, fiziksel özelliklerinden (kısa, hidrofobik ve katyonik olmaları) ileri gelmektedir. İnsan membran kompozisyonunun büyük çoğunluğunu zwitteriyonik fosfolipidler ve kolesterol oluşturur ancak bakterilerin membranı fosfatidilgliserolden zengindir ve anyoniktir. Membranlardaki bu yapı farklılığının, katyonik AMP’lerin bakterilere karşı seçiciliğini açıklayacağına inanılmaktadır (13). AMP’ler yalnızca bakterinin hücre membranına saldırarak etkisini göstermez, ayrıca bakterinin hücre duvarını ve DNA’sını hedefleyen AMP’ler de vardır. Bunun yanında farklı bir mekanizma olarak bazı AMP’lerin, immün yanıtı artırarak bakterilerle mücadele ettiği de bildirilmektedir (12). AMP'lerin antifungal etki mekanizmaları; hücre stabilitesini bozma, ATP'yi tüketme, konakçı hücreye adezyonu engelleme ve biyofilm oluşumunu baskılama şeklinde özetlenebilir (14). AMP’lerin virüslere olan etkileri birtakım örtüşmeler olsa da bakteri ve mantarlardan farklıdır. AMP’ler, öncelikle zarflı virüsler üzerinde litik aktiviteye sahiptir ve virionları (serbest virionlar) inaktive edebilirler. Bunun yanında AMP’ler virüs ile konakçı hücre arasındaki etkileşimi engelleyebilirler ve viral replikasyonun bazı aşamalarını bozabilirler (10).


Bakteriler, antibiyotiklere karşı olduğu gibi AMP’lere karşı da dirençli olabilmektedir. AMP’lere karşı direnç, intrinsik ve kazanılmış direnç olmak üzere iki başlıkta incelenebilir. İntrinsik direnç, doğal olarak pozitif yüklü lipit A’ya sahip Proteus, Morganella, Providencia, Serratia ve Burkholderia gibi bazı patojenlerin sahip olduğu pasif direncin yanında, bazı gram pozitif ve gram negatif bakterilerde gözlemlenen membran modifikasyonları gibi indüklenebilir mekanizmaları kapsar. Efluks ve proteoliz, indüklenebilir mekanizmanın diğer örnekleridir. Kazanılmış direnç mekanizmaları çok az sayıda bakteride gösterilmiş olup mekanizmaları; AMP alımının veya bağlanmasının önlenmesi, lipid A modifikasyonu ile anyonik yükün azaltılması ve lipopolisakkarit modifikasyonu ile anyonik yükün azaltılması şeklinde özetlenebilir (15).


Tablo 1. Klinik faz çalışmaları süren bazı AMP’ler

* α-MSH, α-melanosit stimüle edici hormon


AMP’ler ayrıca geniş spektrumlu antimikrobiyal etkilerinin yanında antikanser, immunomodulatör, antioksidan, yara iyileştirme, proteaz inhibitörü ve kemotaktik gibi çeşitli etkiler de gösterebilirler.


AMP’ler yeni antibiyotiklerin geliştirilmesinde yararlanılabilecek önemli aday moleküllerden biridir (13). Pseudomonas ve Acinetobacter’in türlerine karşı etkili olabilen kolistin, metisilin dirençli Staphylococcus aureus’a (MRSA) bağlı komplike deri enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan daptomisin, gram negatif patojenlere (örn: Pseudomonas aeruginosa) karşı etkili olan polimiksin B ve mantar enfeksiyonlarına (örn: Candida albicans) karşı etkili olan ekinokandinler gibi bazı AMP’ler klinikte kullanılmaktadır. Bunun yanında çok sayıda AMP’nin çeşitli enfeksiyon tablolarında kullanımı için çalışmalar devam etmektedir (Tablo 1.) (13,16).


Stabilite, toksisite ve maliyet olarak değinebileceğimiz üç ana faktör, AMP’lerin klinik kullanımları ve gelişmeleri önünde engel oluşturmaktadır. AMP’lerin serum ve tuz varlığında stabilitelerinin bozulması, geleneksel antibiyotiklere göre daha yüksek maliyete sahip olmaları ve uzun süreli kullanımda toksisite olasılığı araştırmacıların üstesinden gelmeye çalıştığı ana sorunlardır (10,11,14).


Sonuç olarak, antibiyotik direncinin getirdiği sorunlara karşı çözüm olarak önerilen AMP’ler, geniş spektrumlu antimikrobik etkileri ve patojenlere karşı selektif toksisiteleri gibi çeşitli özellikleri ile gelecek vadetmektedir. Bazı AMP’ler klinik kullanımda yer almaktadır ve pek çok AMP için faz çalışmaları devam etmektedir ancak AMP’lerin daha etkin bir şekilde klinikte yer bulabilmeleri için stabilite, toksisite ve maliyet gibi önemli sorunlarının çözülmesi gerekmekte ve üzerlerinde daha fazla çalışılmaya ihtiyaç duyulmaktadır.




Kaynakça


1. Tan SY, Tatsumura Y. Alexander Fleming (1881-1955): Discoverer Of Penicillin. Singapore Med J. 2015; 56(7):366-367. 28 Nisan 2019 DOI: 10.11622/smedj.2015105

2. Dodds DR. Antibiotic Resistance: A Current Epilogue. Biochem Pharmacol. 2017; 15(134):139-146. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1016/j.bcp.2016.12.005

4. An Initiative of the Risk Response Network. Global Risk 2013. In: Howell L, ed. Insight report. 8th ed. Switzerland: World Economic Forum; 2013:28-33. 28 Nisan 2019 http://reports.weforum.org/global-risks-2013/?doing_wp_cron=1559542840.1258790493011474609375

5. Haney EF, Mansour SC, Hancock RE. Antimicrobial Peptides: An Introduction. Methods Mol Biol. 2017;1548:3-22. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1007/978-1-4939-6737-7_1

6. Wang G, Mishra B, Lau K, Lushnikova T, Golla R, et al. Antimicrobial Peptides In 2014. Pharmaceuticals (Basel). 2015;8(1):123-150. 28 Nisan 2019 DOI: 10.3390/ph8010123

7. Bozkurt-Güzel Ç, İnci G. Yeni Bir Grup Antimikrobiyal Ajan: Serageninler (Katyonik Steroid Antibiyotikler). ANKEM Derg. 2016;30(2):76-89. 28 Nisan 2019 DOI: 10.5222/ankem.2016.076

9. http://aps.unmc.edu/AP/ 28 Nisan 2019

10. Bastos P, Trindade F, Costa J, Ferreira R, Vitorino R. Human Antimicrobial Peptides In Bodily Fluids: Current Knowledge And Therapeutic Perspectives in The Postantibiotic Era. Med Res Rev. 2018;38(1):101-146. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1002/med.21435

11. Döşler S, Gürler B, Gerçeker AA. Geleceğin Antibiyotikleri: Antimikrobik Etkili Katyonik Peptitler. ANKEM Derg. 2006;20(1):44-54. 28 Nisan 2019 http://www.ankemdernegi.org.tr/ANKEMJOURNALPDF/ANKEM_20_1_44_54.pdf

12. Wang G. Human Antimicrobial Peptides and Proteins. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7(5):545-594. 28 Nisan 2019 DOI: 10.3390/ph7050545

13. Mishra B, Reiling S, Zarena D, Wang G. Host Defence Antimicrobial Peptides As Antibiotics: Design And Application Strategies. Curr Opin Chem Biol. 2017;38:87-96. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1016/j.cbpa.2017.03.014

14. Pachón-Ibáñez ME, Smani Y, Pachón J, Sánchez-Céspedes J. Perspectives For Clinical Use Of Engineered Human Host Defense Antimicrobial Peptides. FEMS Microbiol Rev. 2017;41(3):323-342. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1093/femsre/fux012

15. Andersson DI, Hughes D, Kubicek-Sutherland JZ. Mechanisms And Consequences Of Bacterial Resistance To Antimicrobial Peptides. Drug Resist Updat. 2016;26:43-57. 28 Nisan 2019 DOI: 10.1016/j.drup.2016.04.002

16. Mahlapuu M, Håkansson J, Rinstad L, Björn C. Antimicrobial Peptides: An Emerging Category Of Therapeutic Agents. Front Cell Infect Microbiol. 2016;6:194. 28 Nisan 2019 DOI: 10.3389/fcimb.2016.00194



Güneri Dinler

guneri.dinler@gmail.com









120 görüntüleme

Son Yazılar

Hepsini Gör

Heartmate III

bottom of page