Alexander Fleming’in, “1928 yılında, Eylül’ün 28’inde şafaktan sonra uyandığımda, dünyanın ilk antibiyotiğini ya da bakteri öldürücüsünü keşfederek tıpta kökten değişiklikler yapmayı planlamamıştım ama yaptığım sanırım tam olarak buydu.” diyerek andığı 28 Eylül 1928 günü gerçekten de tıpta bir devrin kapıları açılmıştır (1). İlk antibiyotiğin ve devamında yeni antibiyotiklerin keşfi, pek çok hastalığın tedavisini sağlamıştır ancak bugün gelinen noktada, antibiyotik çağında da öngörülen bir risk olan ve hatta 1945 yılında Alexander Fleming’in, “Bir uyarıda bulunmak istiyorum: Penisilin’in herhangi bir dükkânda satıldığı bir zaman gelebilir. İşte o zaman bilgisiz kişi rahatlıkla düşük dozda antibiyotik kullanıp bakteriyi öldürücü olmayan miktarda ilaca maruz bırakabilir ve bu durum onları dirençli hale getirir.” diyerek uyardığı antibiyotik direnci ile karşılaşmış bulunmaktayız (2). Dünya Sağlık Örgütünün belirttiği ve 2013 Dünya Ekonomi Forumunda da altı çizildiği gibi antibiyotik direnci, çağımızın en önemli sağlık problemlerinden biridir (3,4). Antibiyotik direncinin meydana getirdiği sorunlara karşı çözüm olarak araştırmacıların odaklandıkları noktalardan biri de antimikrobiyal peptidlerdir (5).
“Antibiyotik direncinin meydana getirdiği sorunlara karşı çözüm olarak araştırmacıların odaklandıkları noktalardan biri de antimikrobiyal peptidlerdir.”
Antimikrobiyal peptidler (AMP), doğal bağışıklık sisteminin önemli bir parçasıdır ve insan dışında pek çok hayvanda, bitkide ve mikroorganizmada varlıkları gösterilmiştir (6,7). Alexander Fleming’in 1922 yılında ilk AMP olan lizozimi keşfinden sonra bugün bakteri, mantar, virüs ve protozoonlara karşı geniş spektrumlu etki gösteren 3000’den fazla AMP tanımlanmıştır (8,9,10). AMP'ler, geniş spektrumlu antimikrobiyal etkilerinin yanı sıra antikanser, immünomodülatör ve antioksidan olma, yara iyileştirme, proteaz inhibitörü olma ve kemotaktik etki gösterme gibi çeşitli özelliklere de sahiptir (9,11). Bunun yanında, AMP düzeylerinin hastalıkların tanısında marker olarak kullanılabilirliği üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir (12).
AMP’ler genel olarak ribozomal veya ribozomdan bağımsız olarak sentezlenebilmesine karşın insanda ribozomdan bağımsız olarak AMP üretimi gözlenmemiştir (10,11). AMP’ler, genellikle 50 aminoasitten kısa, hidrofobik ve katyoniktirler ancak insan AMP’leri 10 ile 150 aminoasit arasında değişen büyüklüklerde olabilirler (10,11,12).
Antibakteriyel etkili AMP’lerin çoğunun etkisi, fiziksel özelliklerinden (kısa, hidrofobik ve katyonik olmaları) ileri gelmektedir. İnsan membran kompozisyonunun büyük çoğunluğunu zwitteriyonik fosfolipidler ve kolesterol oluşturur ancak bakterilerin membranı fosfatidilgliserolden zengindir ve anyoniktir. Membranlardaki bu yapı farklılığının, katyonik AMP’lerin bakterilere karşı seçiciliğini açıklayacağına inanılmaktadır (13). AMP’ler yalnızca bakterinin hücre membranına saldırarak etkisini göstermez, ayrıca bakterinin hücre duvarını ve DNA’sını hedefleyen AMP’ler de vardır. Bunun yanında farklı bir mekanizma olarak bazı AMP’lerin, immün yanıtı artırarak bakterilerle mücadele ettiği de bildirilmektedir (12). AMP'lerin antifungal etki mekanizmaları; hücre stabilitesini bozma, ATP'yi tüketme, konakçı hücreye adezyonu engelleme ve biyofilm oluşumunu baskılama şeklinde özetlenebilir (14). AMP’lerin virüslere olan etkileri birtakım örtüşmeler olsa da bakteri ve mantarlardan farklıdır. AMP’ler, öncelikle zarflı virüsler üzerinde litik aktiviteye sahiptir ve virionları (serbest virionlar) inaktive edebilirler. Bunun yanında AMP’ler virüs ile konakçı hücre arasındaki etkileşimi engelleyebilirler ve viral replikasyonun bazı aşamalarını bozabilirler (10).
Bakteriler, antibiyotiklere karşı olduğu gibi AMP’lere karşı da dirençli olabilmektedir. AMP’lere karşı direnç, intrinsik ve kazanılmış direnç olmak üzere iki başlıkta incelenebilir. İntrinsik direnç, doğal olarak pozitif yüklü lipit A’ya sahip Proteus, Morganella, Providencia, Serratia ve Burkholderia gibi bazı patojenlerin sahip olduğu pasif direncin yanında, bazı gram pozitif ve gram negatif bakterilerde gözlemlenen membran modifikasyonları gibi indüklenebilir mekanizmaları kapsar. Efluks ve proteoliz, indüklenebilir mekanizmanın diğer örnekleridir. Kazanılmış direnç mekanizmaları çok az sayıda bakteride gösterilmiş olup mekanizmaları; AMP alımının veya bağlanmasının önlenmesi, lipid A modifikasyonu ile anyonik yükün azaltılması ve lipopolisakkarit modifikasyonu ile anyonik yükün azaltılması şeklinde özetlenebilir (15).
Tablo 1. Klinik faz çalışmaları süren bazı AMP’ler
Comments