top of page

QUORUM SENSİNG VE QUORUM QUENCHİNG

BAKTERİLERİN DİLİ: QUORUM SENSING


İnsan genomu yaklaşık olarak 30.000 adet gene sahipken bu sayının 100 katı kadar daha fazla mikroorganizma ve bunların genomlarını barındırır (1). Bu da akıllara “İnsan sadece akıllı bir bakteri midir?” sorusunu getirmektedir. Bununla beraber bakteri hücrelerinin hacim olarak insan vücudunda çok az yer kapladığı düşünüldüğünde bakteriler, insan vücudunda simbiyotik yaşama sahip canlılar olarak incelenmektedir. Bu simbiyotik yaşamın mutual, kommensal veya parazitik olabilmesi “Bakteriler dost mu, düşman mı?’’ sorusunu doğurmuştur. İnsanoğlu, türünü koruyabilmek için bu soruya cevap bulmak ve yarar-zarar kontrolünü sağlamak adına çalışmalar yürütmektedir. Peki insan vücudunu %90-99 oranla kaplayan bu mikroskobik, tek hücreli ilkel canlılar vücudumuz üzerinde etkilerini nasıl gerçekleştirir?


Bakteriler, toplu etkilerini quorum sensing (QS) denen bir iletişim mekanizmasıyla gerçekleştirir. QS mekanizması; hücrenin bulunduğu ortamdaki diğer hücrelerin yoğunluğunu türe göre değişen farklı sinyal moleküllerini sentezleyerek öğrenmesi, böylece cevap olarak gen ekspresyonunu popülasyon düzeyinde kontrol ederek türe özgü davranışlar sergilemesi olarak tanımlanabilir (2). Terim olarak bakıldığında quorum salt çoğunluk, sense ise hissetmek anlamlarına gelmekte ve çoğunluğu algılama sistemi olarak bilinmektedir (3). Bu mekanizma bize bakterilerin de birbiriyle iletişim kurduğunu göstermiş ve uzun yıllar boyunca tek ve çok hücreli organizmalar arasındaki önemli bir fark olarak bilinen hücreler arası iletişim konusuna yeni bir kapı açmıştır.




Şekil 1: Quorum-sensing mekanizmasının meydana gelmesinde hücre yoğunluğunun etkisi [Avcı, M.K., Yük. Lis. Semineri, 2005. (Mok, K.C. et al., (2003)’den uyarlanmıştır)].
Şekil 1: Quorum-sensing mekanizmasının meydana gelmesinde hücre yoğunluğunun etkisi [Avcı, M.K., Yük. Lis. Semineri, 2005. (Mok, K.C. et al., (2003)’den uyarlanmıştır)].


İlk quorum sensing incelemeleri 1960’lı yıllarda bakteriler üzerinde yapılmıştır. Başlangıçta sadece bakteriler için konuşulan bu mekanizmanın araştırmalar sonucu aynı türe ait bakteriler ve farklı bakteri türleri arasında olmakla birlikte prokaryot bir canlı ile ökaryot konağı arasında da görüldüğü tespit edilmiştir (1).


Quorum sensing mekanizması hücre konsantrasyonunun eşik değerine ulaşmasıyla aktifleşir ve bakterinin gerçekleştirmek için beklediği davranışa izin verir. Bu olayı mümkün kılan insanlar arası iletişimde sözcük, mikroorganizmaların dilinde otoindükleyici olarak bilinen küçük sinyal molekülleridir (4). Bu moleküller bakteride bulunan enzimler tarafından üretilir ve ortama serbest bırakılır. Bakterinin hücre yüzeyindeki bir reseptör, bu moleküllerle anahtar kilit uyumu sağlar. Molekülün miktarı çoğalan bakteri sayısına paralel olarak artarak istenilen sayıya ulaştığında, reseptöre kilitlenir ve böylece davranışın başlaması için sinyal verilmiş olur (1). Bazı mikroorganizmalar farklı QS sinyal molekülünü kullanabilirken bu moleküllerinin verdiği cevaplar da bir dildeki kelimelerin farklı anlamlar taşıması gibi farklı olmaktadır (5).


Yukarıda bahsedildiği gibi mikroorganizma türleri kendilerine özgü farklı sinyal moleküllerini kullanır. Bakterilerde bu mekanizma 3 şekilde görülüyor:

  1. LuxI/LuxR sistemi (Gram negatif bakterilerde)

  2. Oligopeptit sistemi (Gram pozitif bakterilerde)

  3. Hibrit sistemi (Gram negatif ve gram pozitif bakterilerde ortak)


Gram negatif bakterilerde kullanılan sistem en iyi bilinen ve anlaşılan mekanizmadır. Bu sistem; LuxI tipi enzimlerin sentezlediği otoindükleyiciler olan N-açil homoserin lakton (AHL) difüzyonla ortama yayılıp popülasyon yoğunluğunun artmasıyla birikip yine difüzyonla hücre içine alınarak LuxR proteinine bağlanmasıyla gerçekleşir. Bu bağlanma sonucu oluşan kompleks, hedef genin transkripsiyonuna olanak sağlayarak istenilen davranışın gerçekleşmesinde rol oynayan genleri aktive etmekle birlikte daha fazla AHL sinyal molekülü oluşması için LuxI proteininin üretilmesini sağlayan genleri de aktive ederek devamlılığı sağlamaktadır (6).


.

Şekil 2: Gram negatif bakterilerde quorum sensing [Karaboz İ, Sukatar A.Bakterilerde Sosyal Davranışlar(Bakterilerde İletişim Mekanizmaları). Orlab On-Line Mikrobiyoloji Dergisi 2004;5:23-32’den uyarlanmıştır.]
Şekil 2: Gram negatif bakterilerde quorum sensing [Karaboz İ, Sukatar A.Bakterilerde Sosyal Davranışlar(Bakterilerde İletişim Mekanizmaları). Orlab On-Line Mikrobiyoloji Dergisi 2004;5:23-32’den uyarlanmıştır.]


Gram pozitif bakterilerin sisteminde ise iki önemli özellik vardır. Bunlardan biri önce propeptid olarak sentezlenen, 8-9 aminoasitten oluşan kısa peptid zincirlerinin sentezlenmesidir. Sinyal molekülü olarak görev alan bu zincirler özel enzimler ile kesilir ve türe özgü modifikasyonlara uğratılıp ATP-binding casette (ABC) taşıyıcı kompleksi ile hücre dışına salınır. Diğer önemli özellik ise “iki bileşenli algılama sistemi” olarak adlandırılan sinyal moleküllerinin algılanma mekanizmasıdır (7).


Hibrit sistem ise AHL sinyal moleküllerini kullanarak LuxI/LuxR sistemine, sinyal moleküllerinin hücre zarından algılanmasıyla da oligopeptid sistemine benzeyen ve türler arası iletişimi sağlayan her iki bakteri çeşidinde de görülen ortak bir QS mekanizmasıdır (1).


QS molekülleri ile bakterilerde üreme, beslenme, spor oluşturma, antibiyotiklere karşı direnç geliştirme, biyofilm oluşumu, virülans, simbiyozis gibi birçok davranış kontrol edilmektedir (6). Tıp alanının yanında bu mekanizma; başta moleküler biyoloji olmak üzere biyoteknoloji, ziraat ve botanik, gıda, veterinerlik, farmakoloji ve endüstriyel mikrobiyoloji alanlarında da araştırma konusudur (1).


Araştırmacılar tarafından öne sürülen önemli bir hipotez de bakterilerdeki QS sisteminin tek hücrelilikten çok hücreliliğe geçişte atılan ilk adımlardan birisi olmasıdır (8). Yaşamı birçok yönde doğrudan etkileyen aktivitelerin kontrolünü sağlayan bu sistem üzerinde yapılan araştırmalarla ve sistemin moleküler düzeyde aydınlatılmasıyla aktiviteleri gerçekleştiren ilgili organizmalara karşı daha etkili stratejilerin geliştirilmesi amaçlanmaktadır (9). QS mekanizmasının iyi anlaşılması, canlıların florasında yaşayan yararlı bakterilerin faydalarını pekiştirip patojen bakterilere karşı bu mekanizmayı kullanarak önlem almamızı kolaylaştıracaktır. Bu anlamda mikroorganizmaların sinyal odaklı iletişim mekanizmasına sahip olması olarak tanımlanan QS, bilim dünyasında gün geçtikçe daha elzem bir çalışma alanı haline gelmiştir. Bu çalışmaların başını yeni bir tedavi olmayı vaadeden quorum quenching çekmektedir.


QUORUM QUENCHING

Quorum quenching (QQ) mikroorganizmalardaki QS mekanizmasına müdahale ederek patojeniteyi kontrol altında tutmayı hedefler. Peki QQ mekanizması nasıl işler? QQ ile ilgili araştırmalar; QS molekül üretiminin önlenmesi, QS molekülünün degredasyonu veya inhibisyonu ve QS sinyal alımının önlenmesi olmak üzere temel olarak üç strateji etrafında toplandığını göstermiştir.


QQ çalışmalarında en bilinen yöntem QS mekanizmasının yıkıma uğramasıdır. Bu yöntem QS molekülünün degredasyonu veya ihibisyonuyla gerçekleşir (10). Prokaryotların QS mekanizması üzerinde etkili olduğu keşfedilen ökaryotik mekanizmalar mevcuttur. Doğada bazı bitki, mantar ve alglerin bu sistemi kullanarak floralarında bulunan bakteri yoğunluğunu kontrol altında tuttuğu biliniyor. Delisea pulchra’nın halojenli furanonları ve bunların sentetik analoglarının Serratia liquefaciens’in QS mekanizması üzerine inhibitör etkili olduğu gösterilmiştir. İnhibisyon, furanonların bakteriler tarafından hücre içine alındıktan sonra luxR tipi proteinlere bağlanıp bu proteinlerin parçalanmasıyla gerçekleşir. Bu strateji QS kontrollü virülans genlerin ekspresyonu, antibiyotik üretimi, motilite ve biyofilmlerin güçlü ve spesifik bir şekilde inhibe edilmesini kapsar. QQ mekanizmasında etkili olan furanonların AHL dışında tıp bilimini yakından ilgilendiren Escherichia coli ve Salmonella gibi enterik bakterilerin QS mekanizmasında bulunan otoindüser 2 (AI2) sinyal molekülü üzerinde de inhibe edici etkisi gösterilmiştir (11,12). Bu çalışma bazı ökaryotik canlıların furanon gibi sinyal molekülü (AHL) benzeri yapıların QS ihbisyonuna sebep olduğunu göstermiştir. Bu benzer yapılara QQ mimikleri denmektedir. QQ mimikleri dışında QS inhibisyonunu sağlayan ve hem prokaryotlar hem de ökaryotlarda bulunan QQ enzimleri keşfedilmiştir.


Şekil 3: QS molekülünün degredasyonu veya inhibisyonu (Giaouris E. E Simões V.M, In book: Foodborne Diseases 2018;309-377’den uyarlanmıştır.)


Sonuç olarak birçok mikroorganizma türü sinyal molekülleri sayesinde sosyal bir davranış sergileyebilmektedir. Sahip oldukları QS mekanizması onların belirli bir çoğunluğa ulaştıktan sonra bunu hissetmeleri, yeterli çoğunluğa ulaştıklarında da virülans faktörlerinin üretimi gibi kritik gen ekspresyonlarını uyarmaktadır. Böylece konağın immün sistemi zamanından önce uyarılmaz ve bakteri başarılı bir enfeksiyon süreci geçirir. Bu süreci sekteye uğratabilecek QQ mekanizmaları doğada var olmakla birlikte mekanizmanın anlaşılması sonucu bazı yapay yollar da denenmektedir. Özellikle klinikte antibiyotiklerin akıllıca kullanılmaması sonucu artan antibiyotik direncinin %70’lere vardığı ve QS mekanizmasının son zamanlarda fazlasıyla üzerinde durulan mikrobiyata ile ilişkisi göz önüne alındığında bu denemeler oldukça ümit vadetmektedir (6,13,14).


KAYNAKÇA

  1. Bassler B. The Secret, social lives of bacteria:Exclusive interview with Bonnie Bassler 2009. 22 Mayıs 2018 https://blog.ted.com/the_secret_soci/

  2. Papenfort K, Bassler B.L.(2016). Quorum sensing signal-response systems in Gram-negative bacteria(?)

  3. Çepni E, Gürel F. Bitkilerden Elde Edilen Anti Quorum Sensing Bileşikleri ve Yeni İlaç Geliştirmedeki Potansiyelleri. Türk Mikrobiyal Cem Dergisi 2011;41(4):131-138

  4. Avcı, M.K., 2008. Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus aureus’a ait quorum Sensing Sinyal Moleküllerinin Lactococcus Lactis’in Nisin Üretimi Üzerine Etkisi (Quorum Sensing Cross-Talk Analizi). Y.L. Tezi.

  5. Saraçlı M.A. “Quorum Sensing” mikroorganizmalar İletişim mi kuruyor?. Gülhane Tıp Dergisi 2006;48:244-250

  6. Hamidi S. Bazı Sentetik Kimyasal Maddelerin ve Doğal Ekstraktların Antimikrobiyal ve Anti-Quorum Sensing Aktivitelerinin Araştırılması. Yüksek Lisans Tezi, Trabzon; Karadeniz Teknik Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, 2015.

  7. LaSarre B, Federle MJ. Exploiting quorum sensing to confuse bacterial pathogens. Microbiol Mol Biol Rev. 2013;77:73–111.

  8. Karaboz İ, Sukatar A. Bakterilerde Sosyal Davranışlar (Bakterilerde İletişim Mekanizmaları). Orlab On-Line Mikrobiyoloji Dergisi 2004;05:23-42

  9. Açıkgöz E. Quorum Quenching. Elektronik Mikrobiyoloji Dergisi 2012;2:27-44

  10. Defoirdta, T. , Boona, N. , Bossierb, P. , Verstraetea, W.(2004) Distruption of bacterial quorum sensing: an unexplored strategy to flight infections in aquaculture. Aquaculture240, 83,69-88.

  11. Hentzer, M. , Riedel, K. , Rasmussen, T. B. , Heydorn, A. , Andersen, J. B. , Parsek, M. R. (2002) Inhibition of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa biofilm bacteria by a halogenated furanone compound. Microbiology, 198, 198-203.

  12. BauerW. D. , Mathesius, U. , Teplitski, M. (2005) Eukaryotes Deal with Bacterial Quorum Sensing. ASM News, 131 , 129-135.

  13. Vogt S.L, Peña-Díaz J,Finlay B.B. Chemical communication in the gut: Effects of microbiota-generated metabolites on gastrointestinal bacterial pathogens. Anaerobe 2015;34:106-115

  14. Fong J, Zhang C, Yang R, Boo ZZ, Tan SK, et al.(2018). Combination Therapy Strategy of Quorum Quenching Enzyme and Quorum Sensing Inhibitor in Suppressing Multiple Quorum Sensing Pathways of P. aeruginosa.(?)



Dr. Fatma CALAYIR

calayirfatmaa@gmail.com


Stj. Dr. Zehra KAYA

zehrakaya.0302@hotmail.com


Danışman: Prof. Dr. Ali Osman KILIÇ


384 görüntüleme

Son Yazılar

Hepsini Gör

Heartmate III

bottom of page