Vücudumuzda Dolaşan Seri Katiller ve Kanserle Mücadele
Kanserle Mücadelede İmmünoterapi
Günümüz dünyasında, olumsuz çevresel etkenler arttıkça yakalanma riskinin yükseldiği hastalıkların başında onlarca yıldır mücadele ettiğimiz kanser geliyor. Kansere karşı kazanmayı umduğumuz zafere adım adım yaklaşırken son yapılan çalışmalar, bu mücadelede kendi bağışıklık sistemimizi kullanarak kanseri yenebileceğimiz konusunda umut vadediyor.
İmmün sistemimiz kanser hücreleriyle karşılaştığında aktifleşir ve bu yabancı hücre topluluğuna saldırır fakat bu hücreler hızlı mutasyona uğrayabildikleri için bağışıklık sistemimizin öldürebildiğinden daha fazla çoğalırlar, dirençlidirler ve savaşan hücrelerimizi durdurmayı başarırlar. Kanser süreçlerinde tedavi amaçlı kullanılan yeni nesil bir yöntem olan immünoterapi alanında üretilen chimeric antigen receptor T (CAR-T) hücreleri, bu durumda devreye girip bağışıklık sistemimizin görevine daha güçlü olarak geri dönmesini sağlar.
CAR-T hücreleri, hastadan lökoforez yoluyla T hücrelerinin alınıp genetiğinin değiştirilmesiyle oluşturulan bağışıklık sistemi hücreleridir. Hastadan alınan bu hücrelerin çoğalıp aktif hale gelmesi için uyarıcı moleküller olan sitokinler kullanılır. Daha sonra gammaretrovirus veya lentivirus gibi immün sisteme saldıran virüsler kullanılarak “CAR reseptörü” için gerekli genetik dizilim, T hücre DNA’sına eklenir ve reseptörlerin sentezlenmesi sağlanır. Bu reseptörler yeni bir genetik koda sahip özel proteinlerdir. Laboratuvarda değiştirilen ve tümör hücrelerine özel olan T hücreleri, kanser için canlı bir ilaç konumuna geçmişlerdir. CAR-T hücreleri adını alan bu süperaktif hücreler enjekte edilmeden hastanın kendi bağışıklık sistemi hücreleri kemoterapi yoluyla tahrip edilir. Bu yolla CAR-T hücrelerinin bağışıklıkta söz sahibi olmaları ve yeni reseptörler sayesinde tümörün yok edilmesi sağlanır.
T hücreleri kanserin aşamasına göre farklı zamanlarda farklı yanıtlar üreterek immün sistemin kahramanı rolünü üstlenmiştir. Canlı hayatında vazgeçilmez rolü olan bu hücrelerle birlikte kansere dönüşmeye başlayan hücrelerin büyümesi durdurulur veya bu kanser hücreleri zararlı hale gelmeden yok edilir. Zaten kansere karşı bağışıklık yanıtlarının en güçlü ve etkili olduğu aşama, kanserleşmenin henüz başladığı erken evrelerdir. Zira tümör büyürken ortaya çıkan genetik veya epigenetik değişimler, tümörün bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını engelleyerek farklı nitelikteki kanser hücrelerinin ortaya çıkmasına neden olur. Bağışıklık sistemi tarafından tanınamayan veya bağışıklık sistemi hücrelerini baskılayarak kaçmayı başaran bu hücreler, ortadan kaldırılamayarak kontrolsüzce çoğalmaya başlar ancak bağışıklık hücrelerinin, kanseri ileri aşamalarda durdurmaya engel olan bu mekanizmayı kontrol edememesinin sebepleri üzerine yapılan araştırmalar hâlâ devam etmektedir.
Virginia Üniversitesi Tıp Fakültesindeki bilim insanları tarafından yapılan araştırmalara göre, katil T hücreleri genellikle solid tümörlerde inaktif hale geliyor. Bu inaktifleşmenin bir nedeni de T hücrelerinin besinler, özellikle de glikoz için kanser hücreleri ile rekabet etmeleri. Bu rekabetin kanser hücrelerinin galibiyeti ile sonuçlanmasının sebebinin, işlevsiz hale gelen “enolaz-1 enzimi” olduğu araştırmalar sonucunda tespit edilmiştir. Virginia Üniversitesinde görevli araştırmacı Lelisa F. Gemta, “Bu enzimde, hücrelerin besin olarak kullanıp çoğalmak ve çeşitli fonksiyonları için enerji sağlamak üzere glikozu yıkmalarını önleyen bir defekt var. Hücreler bu enzimi yeterince iyi işleyemiyorlar ve bizim araştırdığımız konu da bu hücrelerin, glikozu almalarına rağmen onu neden parçalayamadıklarını bulmak.” açıklamasını yapıyor.
Araştırmacılar, tümör infiltre eden T hücrelerinin glikoz metabolizmasında hız sınırlayıcı basamaktaki kilit enzimin enolaz-1 enzimi olması sonucu, hücrelerde bu enzimin aktivitesini artırmayı hedeflemenin kanser immünoterapisine verilen yanıtı da artıracağını düşünüyorlar. Yani bu enzimin etkinliğini, hücredeki defektin onarılması ile artırarak katil T hücrelerini kanserle mücadelede daha etkili hale getirebileceklerine inanıyorlar.
Keşfedilen bu yeni bulguların önemine binaen 2018 Yılı Nobel Tıp Ödülü, yaptıkları araştırmalarla kanser tedavisine farklı bir yaklaşım getiren James P. Allison ve Tasuku Honjo’nun “bağışıklığın negatif düzenlemesinin baskılanmasıyla kanser tedavisi konusundaki keşifleri”ne verilmiştir.
James P. Allison ve Tasuku Honjo’nun tanımladığı tedavinin en yenilikçi ve dikkat çekici yönü verilen ilaçların hiçbir şekilde kanser hücrelerine yönelik olmayan ve immünoterapiyi temel alan farklı bir tedavi şekli olması. Tedavi tamamıyla bağışıklık sisteminin aktivasyonunun devamlılığını hedefliyor. Bu da tedavinin birçok kanser türünde kullanılabilmesine imkân sağlıyor.
1990 yılında T hücrelerinin frenleyici ve hızlandırıcı özellikleri ortaya çıkmaya başladı. Allison da bu özellikleri araştırmak üzere T hücre proteini olan CTLA-4 üzerine yoğunlaştı ve bu proteinin T hücrelerinin fren görevini üstlendiğini buldu. İlk olarak CTLA-4’ün fonksiyonunu engelleyebilecek bir antikor geliştirdi, daha sonra CTLA-4 blokajının, T hücresi frenini serbest bırakarak kanser hücrelerine saldırabileceği hipotezini ortaya attı. Fareler üzerinde bu hipotezini araştıran Allison başarılı oldu ve kanserli fareler, anti-CTLA-4 antikoru ile tedavi edildi.
Honjo ise Allison’un araştırmasından 2 yıl sonra, yine T hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen PD-1 proteinini keşfetti ve PD-1’in kansere karşı mücadelede umut vadettiğini öne sürdü. Honjo’nun bu araştırmaları ışığında 2012 yılında yapılan klinik çalışmada, kanserli hücrelerde anti-PD-1 antikorunun etkinliği gösterilmiştir. Allison ve Honjo’nun çalışmaları birçok kanser türünün tedavisi için önemli bir yöntem olan immünoterapiyi destekler niteliktedir.
Virginia Üniversitesi Kanser Merkezinden Timothy Bullock, yapılabilecek olan bu düzeltmenin T hücrelerini zinde tutacağını söyleyerek bu tür gelişmekte olan tedavileri daha etkili hale getireceğini ve tamamlayıcı olarak birçok tip kansere yönelik işlev göreceğini umuyor.
Yapılan tüm bu çalışmalarla birlikte, kanserle mücadeleye yeni bir pencereden bakmamızı sağlayacak, uzun vadede işe yarayacak sonuçlar elde edilmiş oldu. Üç ila beş yıl içinde uygulanması planlanan bu yeni tedavi yöntemi, canlının kendi bağışıklık sisteminin frenlerinin geçici bir süre durdurulmasını ve immün aktivasyonun devamlılığını, bu sayede bağışıklık sistemi hücrelerinden olan katil T hücrelerinin, kanserle mücadelede daha etkin bir rol oynamasını sağlamayı hedeflemektedir.
Kaynakça:
1. Lydyard P, Grossi C. Cells Involved In The Immune Response, In: Immunology (eds: Roitt IM, Brossotoff J, Male DK.) Forth edition, Spain, Mosby Com 1996; 2.2-2.14.
2. Jewdell JW, Norbury CC, Bennink JR. Mechanisms Of Exogenous Antigen Presentation By MHC Class I Molecules In Vitro And In Vivo: Implications For Generating CD8+ T Cell Responses To Infectious Agents, Tumors, Transplants And Vaccines. Adv Immunol 1999; 73:1-77. 15 Haziran 2019 DOI: 10.4274/turkderm.47.s3
3. Malissen B. An Evolutionary And Structural Perspective On T Cell Antigen Receptor Function. Immunol Rev 2003; 191:7-27. 15 Haziran 2019 PMID: 12614348
4. Abbas AK, Lichtman AH. Activation of T Lymphocytes. In: Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, Elsevier Saunders 2005:163–188.
5. Kassab S, Cummings M, Berkovitz S, Haselen R, Fisher P. Homeopathic Medicines For Adverse Effects Of Cancer Treatments. Cochrane Database Syst Rev 2009;2:CD004845. 18 Haziran 2019 DOI: 10.1002/14651858.CD004845.pub2
6. Başkan EB. T Hücre İmmunitesi, Archives of the Turkish Dermatology & Venerology / Turkderm 2013;47(1):18-23. 15 Haziran 2019 DOI: 10.4274/turkderm.47.s3
7. Gemta L, Siska P, Nelson M, Locasale J, Slingluff C, et al. Impaired Enolase 1 Glycolytic Activity Restrains Effector Functions Of Tumor-Infiltrating CD8 T Cells, Science Immunology2019;4(31):eaap9520. 15 Haziran 2019 DOI: 10.1126/sciimmunol.aap9520
8. Guo Z. The 2018 Nobel Prize In Medicine Goes To Cancer Immunotherapy (Editorial For BMC Cancer), BMC Cancer 2018;18:1086. 15 Haziran 2019 DOI: 10.1186/s12885-018-5020-3
Görseller:
1-https://www.inlifehealthcare.com/2018/12/08/immunity-system-types-weak-immunity-causes-symptom-foods/ 18 Haziran 2019
2-https://www.huffingtonpost.co.uk/entry/cancer-treatment-could-also-create-a-cure-for-hiv_uk_5975b639e4b00e4363e098e5 18 Haziran 2019
Comments