top of page

SICAK SICAK KEMOTERAPİ

Çağımızın hastalığı kanser… Kanser kötüdür, diğer organlara yayılmış kanser ise en kötüsüdür. Tıbbın söyleyeceklerine kalın sınırlar çizildiği bu safhada bilim insanları yüz güldürücü çalışmalar yapmayı bırakmıyor, hastalara hep daha fazlasını umut etme şansını veriyor. İşte bu çalışmalardan biri olan sıcak kemoterapi, periton yayılımı yapmış intra-abdominal kanserler için sınırlı tedavi yöntemlerine yeni bir pencere açıyor.

Peritoneal karsinomatozis (PK), farklı organ kanserlerinin lenfojen ya da direkt yayılım ile karın boşluğuna ulaştığı, peritonu tutan ve sıklıkla karın boşluğu ile sınırlı kalan lokal bir hastalıktır. PK kötü prognoz ve hızlı ilerleme ile karakterize olup tedavi edilemez bir hastalık olarak kabul edilmiş ve sadece palyatif olarak sistemik kemoterapi uygulanabilmiştir ancak periton-plazma bariyeri, periton boşluğunu kan akışından uzakta kapalı bir ortama dönüştürüp sistemik yoldan verilen ilaçların periton boşluğundaki serbest kanser hücrelerine ulaşmasını engellemektedir. Bununla birlikte PK nedeniyle asit, bağırsak tıkanıklığı, beslenme bozukluğu gibi problemler yaşayan hastanın bir de kemoterapinin sistemik yan etkileri nedeniyle hayat kalitesi daha da düşmektedir.

Sistemik olarak ulaşılamayan bölgenin lokal tedavisi için iki seçenek bulunmaktadır: Bunlar sitoredüktif cerrahi (SRC) ve intraperitoneal kemoterapidir (İPK). SRC; intra-abdominal kavitede gözle görülebilir tümör bırakmayacak şekilde makroskopik tümöral dokuların çıkarılması, bir dizi organ rezeksiyonu ve peritonektomi prosedürlerinden oluşan geniş ve radikal bir cerrahi işlemdir. Umut verici yeni bir tedavi rejimi olarak SRC ile kombine olmuş hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HİPEK), yaşam kalitesinin yanı sıra yaşam süresini de artırabilmektedir. 1979 yılında Charles ve Spratt tarafından tasarlanan bu yöntem, ilk önce psödomiksoma peritonei tedavisinde intravenöz ilaç dağılımına göre intraperitoneal dağılımın avantajını araştırmak üzere uygulanmıştır (4). SRC ve HİPEK uygulamaları daha sonraki yıllarda Paul Sugarbaker tarafından dünya çapında popülarize edilmiş ve yaygınlaştırılmıştır (12). Bu tedavi yaklaşımları günümüzde sıklıkla over, kolon, apendiks, pankreas ve mide kanserlerinde kullanıldığı gibi psödomiksoma peritonei, benign multikistik mezotelyoma gibi hastalıklarda da kullanılmaktadır.

Şekil 1: Isıtılmış intraperitoneal kemoterapi. Karın boşluğu boyunca çok yüksek konsantrasyonlarda kemoterapi dolaşımını sağlar. Vücudun geri kalanı minimum maruz kalır veya hiç kalmaz (1).

HİPEK, sitoredüksiyonun tamamlanmasından sonra cerrahi işlem sırasında sitotoksik kemoterapi ilaçları içeren ısıtılmış çözeltinin doğrudan periton boşluğuna uygulanmasıdır. Karına 2 adet getirici, 2 adet götürücü dren ve 2 adet ısı probu yerleştirilir; kemoterapi 3 ila 5 litre çözelti halinde verilir (9). Kalp bypass sistemine benzer bir perfüzyon cihazı çözeltiyi karın içinde dolaştırır ve çözeltiyi 40,5 °C ila 42,5 °C sıcaklığa kadar ısıtır (2). İlaçların lokal olarak verilmesi sistemik yan etkiyi sınırlandırırken hipertermi de kemoterapötik ilaçların sitoksisitesini arttırır. Hipertermi aynı zamanda interstisyel basıncı azaltıp geçirgenliği arttırır, ilaçların tümör hücrelerine daha iyi nüfuz etmesini sağlar ve apoptozise yol açar. Orta dereceli hipertermi ise (41-43°C) sitotoksik ilaçların etkisini önemli derecede arttırır. 43°C'nin üzerindeki sıcaklıklar daha yoğun bir etki göstermiştir ancak normal hücrelerde önemli sitotoksisiteye neden olmuştur ve bu nedenle klinik kullanım için uygun değildir. Peritonun sitotoksik ilaçlara maruz kalma süresi 20 dakika ile 120 dakika arasında değişir (3). Bu süre ilaçların kombine kullanımı veya monoterapi kullanımı ile değişkenlik gösterebilirken bazı kemoterapötiklerin uygulama süreleri etkinlikleri üzerinde anlamlı bir farklılık gösterebilir. HİPEK tedavisi; en sık kapalı teknik olmak üzere açık, yarı açık ve laparoskopik olarak farklı tekniklerde uygulanabilir (4). Laparoskopik sitoredüktif cerrahinin en önemli kısıtlamalarından biri, tüm karın ve pelvisin kapsamlı incelenmesini gerektirdiği için hastalığın yayılım derecesini tespit etmekteki zorluktur (1).

Periton karsinomatozu tedavisinde başarılı sonuçlara ulaşmak için dikkat edilecek belki de en önemli parametre hasta seçimidir. HİPEK’in etkinliği için tam bir sitoredüksiyonun sağlanması şarttır. Preoperatif tanısal çalışmalarda böyle bir rezeksiyonun yapılıp yapılamayacağı çok iyi tespit edilmelidir ancak preoperatif görüntüleme yöntemleri bunun için çoğunlukla yetersiz kalmaktadır. Hastalığın yaygınlığını tespit etmek amacıyla periton boşluğu direkt olarak gözlemlenmeli, geniş bir eksplorasyon yapılmalı ve tam sitoredüksiyonun yapılıp yapılamayacağı değerlendirilmelidir. HİPEK için ideal hasta seçiminde dikkat edilecek başlıca unsurlar arasında; iyi performans durumu, az sayıda semptomu olmak, sayılabilir sayıda hastalığı olmak, uzak organ metastazı olmamak ve tam sitoredüksiyon sağlayabilmek yer almaktadır (10). Ayrıca hastalığın karın içinde sınırlı olması temel şarttır. Bu bilgiyi doğrular nitelikteki bir çalışmada; kolorektal kanser için SRC-HİPEK ile tedavi edilen hastaların perioperatif ve uzun dönem sağkalım sonuçları araştırılmış, benzer perioperatif özelliklere rağmen genç hastalar yaşlı hastalardan daha uzun genel sağkalım göstermiştir (7) ancak bazı çalışmalar tedavi başarısındaki etkenlerin sadece HİPEK tekniği ya da ideal hasta seçimi ile sınırlı kalmadığını göstermiştir. İki İtalyan merkezinde aynı tedavi protokolünü izleyen iki cerrah tarafından aynı şekilde ameliyat edilen hastalar arasında mortalite yönünden farklılıklar gözlenmiştir. Bu farklılık hastanın düşük performans düzeyine ve hastalığın yaygınlık derecesine bağlandığı gibi cerrahların deneyimlerine de bağlanmıştır (6).

2006-2013 yılları arasında yapılan bir çalışmada rekürren epitelyal overyan kanseri olan 120 hasta 2 gruba ayrılmış, 60 hasta cerrahi sonrasında HİPEK ve daha sonrasında sistemik kemoterapi; diğer 60 hasta cerrahi sonrasında sistemik kemoterapi almıştır. Bu hastaların ortalama sağ kalımlarına bakıldığında HİPEK grubunda 26,7 ay, HİPEK yapılmayan grupta ise 13,4 ay olarak saptanmış ve HİPEK’in ortalama sağkalımı anlamlı ölçüde artırdığı gösterilmiştir (8).

Son yıllarda hedefe yönelik onkolojik strateji olarak HİPEK’in var olan peritoneal karsinomatoz olgularında değil de yüksek riskli mide kanserine sahip hastalarda proflaktik olarak masif asit varlığında ise palyatif olarak kullanılması söz konusu olmuştur (10). Mide kanserinde peritoneal rekürrensi önlemek amacıyla HİPEK’in adjuvan tedavi olarak yararının araştırıldığı bir çalışmada, kontrol grubuna göre (%67) cerrahi ve HİPEK grubu (%83) daha iyi bir üç yıllık yaşam oranına sahipti (5).

Yapılan çalışmaların eksik yönleri, daha yeni dönemde yapılan çalışmaların ışığı ve bilim adamlarının rotası olmuştur. Nitekim çoğu çalışmada olduğu gibi HİPEK’in de eksik yönleri vardır. Örneğin intra-peritoneal verilen kemoterapötik ilacın karın içindeki kıvrımlı bölgelerde yayılımının zor olması ve her yere nüfuz edememesi. Bu duruma çözüm olarak geliştirilen pressurized intra-peritoneal aerosol chemotherapy (PIPAC), yani aerosol şeklindeki kemoterapi ilacının basınçlı uygulaması, ilacın daha iyi nüfuz etmesini sağladığı gibi uygulama metodunun farklılığıyla hastalara bir gün içinde taburcu olma konforunu da sağlamaktadır. Yine bir periton metastazı ile mücadele yöntemi olarak intraperitoneal immünoterapi, araştırmaya değer sonuçlarla karşımıza çıkıyor. İntraperitoneal immünoterapi, immüntoleransı kırarak periton boşluğunun bölgesel hastalığının kontrolü için yeni bir yaklaşım sunar. Tümörle ilişkili antijenlere karşı anti-kanser belleğinin intraperitoneal uygulanmasının tümörleri gözle görülür şekilde baskıladığı gösterilmiştir (11).


Şekil 2: Basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapisi. Aerosol halindeki kemoterapi çözeltisinin periton içine verilmesi için bir mikroenjeksiyon pompası kullanılır (2).

İntraperitoneal kemoterapi hâlâ gelişmektedir. Kanserlerin moleküler mekanizmalarını anlamak ve immünoterapi ajanlarında daha etkili yeni ilaçlar geliştirmek, sistemik ve intraperitoneal kemoterapide daha iyi perioperatif morbidite ve sağkalım sonuçları sağlayacaktır. Her yeni güne imkânsızı başarmayı veya imkânsız kavramını ortadan kaldırmayı amaçlayan haberlerle daha aydınlık bakabilmek ümidiyle.

İnt. Dr. Seyhan Kara

seyhankara94@gmail.com


Kaynakça

1-Sanchez AA, Pena SR, Hidalgo MS, Adam AC, Alvarez AC et al. Cytoreductive Surgery And Intraperitoneal Hyperthermic Chemotherapy (HIPEC) by Minimally Invasive Approach, An Initial Experience. World Journal of Surgery 2018; 42:3120-3124. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1007/s00268-018-4634-6

2-Foster JM, Sleightholm R, Patel A, Shostrom V, Hall B et al. Morbidity And Mortality Rates Following Cytoreductive Surgery Combined With Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Compared With Other High-Risk Surgical Oncology Procedures. Jama Network Open 2019; 2(1):e186847. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6847

3-Yurttaş C, Hoffman G, Tolios A, Haen SP, Schwab M et al. Systematic Review Of Variations In Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for Peritoneal Metastasis From Colorectal Cancer. Journal of Clinical Medicine 2018; 7(12). 3 Haziran 2019 DOI: 10.3390/jcm7120567

4-Helderman R, Löke DR, Kok HP, Oei AL, Tanis PJ et al, Variation In Clinical Application of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy. MDPI 2018;11(1):78. 3 Haziran 2019 DOI: 10.3390/cancers11010078

5-Koga S, Hamazoe R, Maeta M, et al. Prophylactic Therapy For Peritoneal Recurrence Of Gastric Cancer By Continuous Hyperthermic Peritoneal Perfusion With Mitomycin C. Cancer 1988;61(2):232-7. 3 Haziran 2019 PMID: 3121165

6-Kasamura S, Baratti D, Virzi S, Bonomi S, Iusco DR et al. Learning Curve For Cytoreductive Surgery And Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy In Peritoneal Surface Malignancies: Analysis Of Two Centres. Journal of Surgical Oncology 2013;107(4):312-9. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1002/jso.23231

7-Solomon D, DeNicola NL, Feferman Y, Bekhor E, Reppuci ML et al. More Synchronous Peritoneal Disease but Longer Survival in Younger Patients with Carcinomatosis from Colorectal Cancer Undergoing Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy. Annals of Surgical Oncology 2019;26(3):845-851. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1245/s10434-018-07087-9

8-Spiliotis J, Halkia E, Lianos E, Kalantzi N, Grivas A, Cytoreductive Surgery and HIPEC in Recurrent Epithelial Ovarian Cancer: A Prospective Randomized Phase III Study. Annals of Surgical Oncology 2015; 22:1570-1575. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1245/s10434-014-4157-9

9-Topgül K, Çetinkaya MB, Arslan NÇ, Gül MK, Çan M et al. Peritoneal karsinomatoz tedavisinde sitoredüktif cerrahi (SRC) ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HİPEK): Teknik detaylar ve başlangıç deneyimimiz. Ulus Cerrahi Dergisi 2015;31:138-147. 3 Haziran 2019 https://www.turkjsurg.com/abstract/1341/tur

10-Sökmen S. Mide Kanserinde Sitoredüktif Cerrahi ve Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi (HİPEK). İstanbul, Tıbbi Yayınlar Merkezi, 2016.

11-Thadi B, Khalili M, Morano WF, Richard SD, Katz SC et al. Early Investigations and Recent Advances in Intraperitoneal Immunotherapy for Peritoneal Metastasis. Vaccines (Basel) 2018;6(3). 3 Haziran 2019 DOI: 10.3390/vaccines6030054

12-Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis Semin Surg Oncol. 1998 Apr-May;14(3):254-61. 3 Haziran 2019 PMID: 9548609

Görseller

1-https://www.medicorium.com/sicak-kemoterapi-hipec-nedir/ 3 Haziran 2019

2-Willaert W, Sessink P, Ceelen W, Occupational Safety Of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC):Pleura And Peritoneum 2017;2(3):121–128. 3 Haziran 2019 DOI: 10.1515/pp-2017-0018







134 görüntüleme

Son Yazılar

Hepsini Gör

Heartmate III

bottom of page