"Birazdan anlatacağımız olaylar bizi, başlangıçta gizemli hemorajik bir sığır hastalığına sebep olmuş, bir çiftçi ve kendini bilime adamış iki veteriner sayesinde önce sıçan zehri sonra da antikoagülan olarak kullanılan ve günümüzde en yaygın reçeteli ilaçlardan olan Warfarin’in keşfedilme serüvenine götürecek."
Warfarin’in öyküsü, 1920’li yılların Kanada ve Kuzey Amerika kırlarına uzanır. Sağlıklı sığırlar belli bir neden olmaksızın iç kanamadan ölmeye başlar. Bunun üzerine iki yerel veteriner hekim W. Schofield ve Lee M. Roderick konu üzerinde araştırmalara başlar ve hayvanların tatlı yoncalar üzerinde otlatıldığını, iç kanamaların özellikle iklim nemliyken samanın küflendiği zamanlarda arttığını keşfederler. Hastalığa “tatlı yonca hastalığı’’ ismi verilir ve köylüye bu küflü samanın hayvanlara verilmemesi gerektiği tembihlenir. “Şımarık saman’’ denilen bu küflü saman normalde tüketilmez ancak 1920’li yıllardaki finansal sorunlar nedeniyle köylü mecbur kalır, hayvanlarına küflü saman vermeye devam eder ve kanama sonucu ölen hayvan sayısı o yıllarda hızla artar. Bu olay cereyan ettikten birkaç yıl sonra duruma çözüm arayan Wisconsinli Çiftçi Ed Carlson ölen ineklerinden birini alır ve 200 mil ötedeki bir deney istasyonuna götürür. Artık keşfedilmeyi bekleyen Warfarin, o zamanların önde gelen karbonhidrat kimyacısı ve bitki biyokimyacısı olan Amerikalı Karl Link ve ekibinin elindedir. Bir hematolog olan Duxbury ve Patolog Poller’ın “The Oral Anticoagulant Saga: Past, Present and Future” adlı derleme makalesinde de belirttiği gibi o gece Link’in laboratuvarında yatan koagüle edilmemiş kan tenekesi, tarihin akışını değiştirecek güçteydi ve henüz hiç kimse bunun farkında değildi.
Görsel 1: Karbonhidrat ve Bitki Biyokimyacısı Karl Link.
Link ve ekibi hemorajik hastalığa neden olan aktif bileşiğin tanımlanmasına ve izole edilmesine karar verdi. Çalışmalar deney tavşanları üzerinde yürütüldü ve sığırlarla da benzer sonuçlar elde edildi. 1940’da altı yıllık çalışmalar nihayete erdi, Link ve arkadaşları maddeyi kristalize etmeyi başardılar. Kanamaya bazı tatlı yonca türlerinde bulunan kumarin adlı doğal bir maddenin nem ve küflenmeye bağlı oksitlenmesi sonucu dikumarole [3,3’ metilen - bis (4 - hidroksikoumarin)] dönüşmesinin neden olduğu tespit edildi ve çalışma 1941’de Wisconsin Mezunları Araştırma Vakfı (WARF) tarafından finanse edilmeye başlandı. Devam eden yıllarda Link ve arkadaşları 150 çeşit kumarin listeledi ve bunlarla ilgili çalışmalarını sürdürdü. 1945’te Link, kumarinin rodentisit olarak değerlendirilmesi fikrini ileri sürdü. Dikumarol, pratik bir zehir olamayacak kadar yavaş etki ediyordu ve ideal bir rodentisit değildi. Bunun üzerine Link “daha iyi fare kapanı’’ idealini gerçekleştirmek için tüm kumarin çeşitlerinin biyolojik test verilerini gözden geçirdi. 42 çeşidin özellikle etkili olduğunu ve farelerde iç kanamaya bağlı ölümlere neden olduğunu buldu. Hâlâ WARF şirketi tarafından finanse edilen ekip, 1948 yılında maddeyi kemirgen öldürücü olarak “Warfarin’’ ismiyle piyasaya sürdü. Artık bir fare zehri olan Warfarin’in kliniğe geçişi de en az keşfedilmesi kadar ilginç olacaktı.
Görsel 2: Wisconsin Mezunları Araştırma Vakfı (WARF) Logosu.
1951’de bir ABD ordusundan acemi bir asker birden fazla Warfarin alarak intihar girişiminde bulundu. Hastaneye kaldırılan sanığa, pıhtılaşma faktörlerinin bağımlı olduğu maddelerden biri olan K vitamini tedavisi uygulandı ve herkesi hayrete düşüren bir sonuç elde edildi. Hasta tedaviye cevap verdi hatta tam bir iyileşme gösterdi. Artık Warfarin’in klinik hayatı başlamıştı.
O yıllarda aktif kullanılan antikoagülanlar mevcuttu ve en yaygın kullanılanı heparindi ancak heparinin parenteral uygulanması, ayrıca terapötik etkisinin de uzun bir gecikme süresine sahip olması bazı olumsuzluklara neden oluyordu. Buna karşın Warfarin ise bilim dünyasının nefesini kesen iyi bir alternatif gibi duruyordu.
Görsel 3: Heparin iğnesi.
1954’te Warfarin’in insanlarda kullanımı onaylanmış, kemirgen öldürücü olan Warfarin isim değiştirerek klinikte “Coumadin” adı altında kullanılmaya başlanmıştır. Henüz dozaj çalışmalarının bile yapılmadığı o yıllarda Warfarin, ABD için çok önemli olan bir insanın hayatını kurtarmış ve bu sayede popülerliğini arttırmıştır. Bu kişi eski ABD Başkanı Dwight Eisenhower’dı. 1955’te ciddi bir miyokard infarktüsü geçiren başkana Coumadin verilmiş ve başkan bu sayede hayatta kalmıştır. Duxburg ve Poller bu olayın ardından Coumadin için şu ifadeleri kullanmışlardır: “Bir sıçan zehri olmasına rağmen Warfarin, savaş kahramanı bir ABD başkanını iyileştirmişti.”
Görsel 4: ABD 34. Başkanı Dwight Eisenhower.
Warfarin bilim dünyasında adını duyurmuştu ancak bir ABD başkanı üzerinde kullanılmış olmasına rağmen eylem mekanizması hâlâ bilinmiyordu ve 1978 yılına gelindiğinde bir grup bilim insanı John W. Suttie ve meslektaşları, Warfarin’in eylem mekanizmasını keşfettiler. Warfarin’in enzim epoksit redüktazı inhibe ederek pıhtılaşma faktörlerinin bağımlı olduğu maddelerden biri olan K vitamininin metabolizmasını bozduğunu bilim dünyasına duyurdular. Yaygın kullanımı giderek artan Warfarin’in en önemli sorunu dozaj ayarıydı. Bunun üzerine WHO uluslararası standartlaştırmaya giderek dozaj kontrolü için yaygın olarak kullanılan laboratuvar yöntemlerinden biri olan protrombin zamanı/oranı (PT/PTR) testinin çalışmalarını başlattı ve Warfarin için dozaj standartlaştırması yaptı.
Görsel 5: Biyokimyacı John W. Suttie
Tarihteki bu sıra dışı yolculuğu sonucu, Türk Hematoloji Derneğinin de açıklamasında belirtildiği gibi Warfarin, ince bağırsaklardan emildikten sonra karaciğerde K vitaminin de bağlı olduğu pıhtılaşma faktörlerinin yapımına engel olması sonucu kanın pıhtılaşmasını önleyen bir madde olarak güncel kimliğini sürdürmektedir. Warfarin günümüzde derin ven trambozu ile pulmoner embolizmini önlemek ve tedavi etmek; atriyal fibrilasyon, volvüler kalp hastalığı veya protez kalp kapakçığı olan hastalarda ise inmeyi önlemek amacıyla kullanılır.
Comments