ÖZET
Dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKVH) gelişimine neden olan önemli bir risk faktörüdür. Dislipidemi tedavisinde öncelikle hastanın kardiyovasküler risk durumuna göre ulaşılması amaçlanan LDL kolesterol düzeyi belirlenir. Daha sonra da hedef değere ulaşmak için önerilen yaşam tarzı değişiklikleri ile istenen kolesterol düzeyine ulaşılamayan hastalara öncelikli ilaç tedavisi olarak uygun dozda statin başlanması tavsiye edilir. Ancak statinleri tolere edemeyen veya kılavuzda önerilen kolesterol hedeflerine ulaşamayan hastalarda statin dışı farklı hipolipidemik ajanların kullanımına ihtiyaç vardır. Yapılan klinik çalışmalar, bu ajanlardan biri olan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitörlerinin LDL kolesterol düzeyini düşürmede, yan etkilerinin hafif olmasıyla birlikte etkinliği yüksek bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir. Yapılan umut vadedici çalışmaların artması ile zamanla PCSK9 inhibitörlerine karşı daha geniş bir perspektif kazanılacağı öngörülmektedir.
Anahtar kelimeler: Dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar, LDL kolesterol, statin, PCSK9 proteini
ABSTRACT
Dyslipidemia is an important risk factor for the development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). In the treatment of dyslipidemia, first of all, the target level of LDL cholesterol is determined according to the cardiovascular risk status of the patient. Then, it is recommended to start appropriate dose of statin as the primary drug treatment for the patients who cannot reach the target cholesterol level with the suggested lifestyle changes. However, in the patients who cannot tolerate statin or fail to reach the cholesterol level recommended in the guideline, different non-statin hypolipidemic agents are needed. Clinical studies have shown that proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors are highly effective treatment option, with very few adverse effects in lowering LDL cholesterol levels. In time, with the increase in hopeful studies, it is predicted that a wider perspective will be gained about PCSK9 inhibitors.
Keywords: Dyslipidemia, cardiovascular diseases, LDL cholesterol, statin, PCSK9 protein
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) güncel verilerine göre tüm dünyada en önde gelen ölüm sebebi olarak yıllardır birinci sıradaki yerini korumaktadır. (1)
Dislipidemi; düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) artışı, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K) azalışı, artmış hipertrigliseridemi, aterojenik dislipidemi ve kombine lipid bozuklukları gibi çok sayıda lipid bozukluğunu ifade eden geniş anlamlı bir terimdir ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKVH) gelişimine katkıda bulunan önemli bir risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. (2,3) Yapılan meta analizler sonucu, LDL-K düşüşü ile kardiyovasküler (KV) mortalite ve morbiditenin azaldığı, LDL-K’deki her 40 mg/dl azalmanın majör kardiyovasküler olaylarda %20 relatif risk düşüşü sağladığı kanıtlanmıştır. (4)
Lipid bozukluklarının %20’si ailesel olmakla birlikte %80’i diyet ve yaşam tarzı ile ilişkilidir.5 Dislipidemi prevalansı; ülkeye, genetik faktörlere, etnik yapıya, sosyokültürel ve ekonomik faktörlere göre farklılıklar göstermekle birlikte yaşla doğru orantılı olarak ve dünyada özellikle 40-60 yaşları arasında belirgin olarak artmaktadır. (5)
Son yayımlanan 2019 Avrupa Kardiyoloji Derneği Dislipidemi Kılavuzu’na göre, ASKVH olgularında tedavinin temel amacı, LDL kolesterolü hedef düzey olan 55 mg/dl’nin altına düşürmektir. Ayrıca çok yüksek riskli tüm hastalarda olduğu gibi bu düzeye ulaşmanın yanı sıra LDL kolesterolün başlangıç düzeyinin en az %50 oranında azalması da gerekmektedir.
Dislipidemi tedavisinde öncelikle hastanın toplam kardiyovasküler riski hesaplanır. Sonrasında risk durumuna göre öncelikli ulaşılması amaçlanan LDL kolesterol düzeyi belirlenir. Daha sonra da hedef değere ulaşmak için sigarayı bırakmak, alkol tüketimini sınırlamak, sağlıklı ve kontrollü bir diyet, düzenli egzersiz ve fiziksel aktivite, uygun vücut ağırlığını korumak, kan basıncını optimum aralıkta tutmak ve diyabet riskini artıracak durumlardan kaçınmak gibi yaşam tarzı değişikliklerinin ihmal edilmemesi gerektiği hastaya bilhassa vurgulanır. (6)
Tüm bu yaşam tarzı değişiklikleri ile hedefe ulaşamayan hastalarda ilaç tedavisi olarak öncelikle mevcut veriler ışığında en güvenilir ve etkili lipid düzenleyici ilaç olarak kabul edilen statinler tavsiye edilmektedir.
Bir statin grubu üyesi olan Lovastatin’in 1987 yılındaki keşfinden sonra statin, göreceli olarak uygun maliyette olmasının da avantajı ile dislipidemi tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlar arasına girmiştir. (7)
Statinlerin LDL seviyesini azaltan temel etki mekanizması; Hidroksi-metil glutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz'ı yarışmalı olarak inhibe eden mevalonik asit benzeri fonksiyonel parçası aracılığıyla, HMG-CoA'nın mevalonata dönüşmesini azaltarak kolesterol biyosentezindeki erken bir hız kısıtlayıcı basamağı inhibe etmesidir. Statinlerin karaciğerdeki kolesterol sentezini inhibe ederek kan kolesterol düzeyini etkilemesi, LDL reseptör geninin ekspresyonunda artışla, dolayısıyla da plazma kolesterol seviyesinde azalmayla sonuçlanır. (8)
Statin kullanan bir hastanın, ilaca bağlı oluşan yan etkiler nedeniyle statin kullanımına devam edememesi, statin intoleransı olarak tanımlanır.9 Statin intoleransı, parsiyel (sadece bazı statinlerin belli dozlarına karşı) veya komplet (tüm statinlerin tüm dozlarına karşı) olabilir. Statin intoleransı, ASKVH bulunan veya ASKVH açısından yüksek riskli hastalarda etkin tedaviyi engelleyen başlıca sorunlardan biridir. Dislipidemi hastalarının %10-15’inde statin intoleransı olduğu düşünülmektedir. (10,11)
Statin yan etkilerinin %75’i tedaviye başladıktan veya dozu artırdıktan sonraki 10-12 haftada, %90’ı ilk 6 ay içinde görülür. Bununla birlikte sınıf, doz, zaman, yaş, cinsiyet, komorbid durumlar veya birlikte alınan ilaç veya gıdalarla da ilişkili olabilmektedir. (12) Bazı hastaların, bu faktörlerin de olası etkisiyle statin intoleransı gelişimi açısından daha yüksek riske sahip olduğu bilinmektedir.
Statin tedavisi alan hastalarda yan etki olarak kas sistemi yakınmaları sık görülebilir. (13) En sık görülen yan etki miyaljidir ve ilacın kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Hastalarda klinik prezantasyon çok değişken olmakla birlikte kasta ağrı, sızı, sertlik, hassasiyet ve egzersiz sonrası kramp gibi semptomların hepsi genel olarak miyalji başlığı altında incelenir. Yapılan çalışmalar, statine bağlı myalji görülme sıklığının %7-29 olduğunu göstermektedir. (14,15)
Miyopati ve rabdomiyoliz daha nadir ve ciddi yan etkiler olup ilaç dozunun azaltılması veya kesilmesini gerektirir. (16) Miyopati, açıklanamayan kas ağrısı ve güçsüzlüğü demektir. Miyopatinin en ciddi formu olan rabdomiyoliz ise kas dokusunun yıkımı ile karakterizedir. Rabdomiyolizde sıklıkla renal hasar ve/veya miyoglobinürü görülmektedir.
Ayrıca hastaların belli bir kısmında, doza bağlı değişkenlik göstermekle birlikte alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) olarak bilinen karaciğer enzimlerinde ciddi bir hasara sebep olmayan yükseklik bildirilmektedir. (17)
Tedavinin bir diğer olası yan etkisi ise yine doz bağımlı olmakla birlikte bazı statinlerin diyabet gelişimi açısından potansiyel risk taşımasıdır. Araştırmalar statinin, vücuttaki insülin mekanizmasına etki ederek hiperglisemi ve tip 2 diyabet gelişme olasılığını artırdığını göstermektedir. (18)
Tüm bu olası yan etkilerinin göreceli olarak tolere edilebildiği statinler, etki mekanizmalarıyla ilgili olarak kendi etkinliğini azaltan bir işleyişe de sahip olabilmektedir. Vücuda alındığında sterol düzenleyici element bağlayıcı protein olan SREBP’nin de aktivasyonunu artırarak LDL reseptör geninin artışı ile kanda LDL kolesterolün düşmesini sağlar. Ancak artan SREBP aynı zamanda nükleusta PCSK9 ekspresyonunu artırır ve bu da istenilen etkiye zıt şekilde LDL reseptör yıkımına neden olur. (8,19)
Diğer bir durum ise statinlerin doza bağlı olarak artan etkinliği ile ilgilidir. Alt gruplarına bağlı olarak değişkenlik gösterebilmekle birlikte statinler normalde LDL kolesterolü %48 oranında azaltır. Fakat doz iki katına çıkarıldığında bu etki yalnızca %60’a yükselmektedir. Bu durum statinlerin %6’lar kuralı ile açıklanabilir. Doz 2 katına çıkarılmasına rağmen statinlerin LDL kolesterol düşürücü etkileri ek olarak %6 oranında artmaktadır. Bu da SREBP’nin etkisiyle artan PCSK9’un LDL reseptör yıkımını hızlandırması nedeniyle kendi etkisini azaltmasından kaynaklanan bir durumdur. (8,20)
Belirtilen tüm bu muhtemel engeller nedeniyle statin tedavisi ile tüm hastaların yalnızca belli bir kısmında LDL kolesterol hedefine ulaşılabilmektedir. (16)
Ayrıca yapılan araştırmalarda görüldüğü üzere lipid tedavisindeki temel sorun, tedavi sonrasında normal olarak kabul edilen LDL seviyelerine ulaşıldığında bile aterosklerozun devam ettiğinin gösterilmiş olmasıdır. Dolayısıyla kombine tedaviler denendiğinde bile statin ve ezetimib birlikte belli bir yere kadar etkili olmalarına rağmen yeterli olamamaktadırlar. Maksimum LDL düşüşü sağlanan statin ve ezetimib tedavilerine rağmen aterosklerozun devam etmesi, bu hasta grubu için daha etkili tedavi yöntemleri ve ilaçlar geliştirilmesi ihtiyacına yol açmıştır. (21)
2003 yılında, birincil serebellar nöronlarda apopitoz uyarımı sonrasında oluşan PCSK9 proteini keşfedilmiştir. (22) Zamanla bazı insanlarda doğuştan PCSK9 inaktive edici mutasyonların olduğu ve bu rastlantısal mutasyonların bireylerde hastalık gelişim riskini azaltabileceği fark edilmiştir. Toplum taramalarında Kafkas ırkında (PCSK9) R46L inaktive edici mutasyonun %3 oranında saptandığı ve bu mutasyonu taşıyan bireylerde LDL kolesterolün %10-20 oranında daha düşük olduğu, buna bağlı kardiyovasküler olaylarda ise risk düzeyinin %50 oranında azaldığı tespit edilmiştir. (23,24) Dislipidemi tedavisine yeni bir yaklaşım kazandırmış olan bu bulgular ışığında PCSK9 inhibitörleri hakkında çalışmalar hızlanmıştır.
PCSK9; merkezi sinir sistemi ile birlikte karaciğer, ince bağırsak ve böbrekte de bulunan, vücudun kolesterol ihtiyacını düzenleyen bir proteindir. Karaciğerde, hepatositler üzerindeki LDL reseptörüne (LDLR) bağlanarak oluşturduğu PCSK9-LDLR kompleksi endositoz ile hepatosit içine alındığında, LDL reseptörünün lizozomlarda yıkımı sağlanır. Sayısı azalan LDL reseptörleri kolesterolü karaciğerde bağlayamadığı için kan dolaşımında kolesterol miktarının artmasına neden olur. Böylece periferde kolesterol ihtiyacı olduğunda PCSK9 düzeyindeki artışla perifere gerekli kolesterol sağlanmış olur. (25)
Bu işleyişi engelleyen PCSK9 inhibitörleri sayesinde artan LDL reseptörlerinin daha fazla kolesterol bağlamasıyla birlikte periferdeki fazla kolesterolün azalması sağlanmıştır.
Dislipidemi tedavisine yeni bir bakış açısı kazandıran bu çalışmalarla birlikte geçtiğimiz son 10 yılda, Anti-PCSK9 monoklonal antikorları, Anti-PCSK9 siRNA’lar ve ProPCSK9’dan PCSK9 oluşumunu engelleyen moleküller gibi PCSK9’un aktivasyonunu azaltan yöntemler üzerine yoğun çalışmalar yapılmıştır. Bu üç yaklaşımdan siRNA’lar maliyetinin düşük olması nedeniyle umut vadeden ilaçlardandır ancak henüz klinik çalışmaları tamamlanmamıştır. Diğer bir yöntem olan PCSK9 antikorları ise ilk geliştirilen ve klinik çalışmalarla etkinliği kanıtlanmış olan ilaçlardır. (25)
Statinler, lipoprotein (a) (LDL’nin düşük yoğunluklu bir partikülü) düzeyini bir miktar artırabiliyorken bunun aksine, PCSK9 inhibitörleri olan Alirocumab ve Evolocumab’ın tedavide kullanılması ile birlikte, lipoprotein (a) düzeyinde %25-30 oranında bir düşüş sağlanmıştır. (26)
Farklı statinlerin çeşitli dozlarda kullanıldığı Laplace-2 çalışmasında ise statin tedavisine eklenen Evolocumab’ın, LDL kolesterolde mevcut statin türünden ve dozundan bağımsız olarak, yaklaşık %60 oranında ilave düşüş sağladığı görülmüştür. (27)
PCSK9 inhibitörleri ile ilgili yapılmış olan en yeni çalışmalardan bir tanesi olan FOURIER çalışmasında ise; yaşları 40 ile 85 arasında değişen, klinik olarak aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan ve mevcut lipid düşürücü tedaviye rağmen plazma lipid düzeyi >70 mg/dl olan bireyler, Evolocumab’ın veya plasebonun verildiği iki ayrı randomize gruba ayrılmıştır. Çalışmanın sonucunda, Evolocumab verilen grupta LDL kolesterol düzeyleri plasebo grubuna göre %59 oranında azalmıştır.
Mevcut statin tedavisine Evolocumab eklenmesi; primer sonlanım noktası olan ölüm, miyokard infarktüsü, inme, koroner revaskülarizasyon veya unstabil angina için rehospitalizasyonu %15 oranında azaltmıştır. (28)
PCSK9 inhibitörlerinin en sık görülen yan etkisi; enjeksiyon bölgesinde oluşan geçici kızarıklık, kaşıntı, ağrı gibi lokal reaksiyonlardır. Bunların çoğu hafif ve geçici olup tedavinin bırakılmasını gerektirmez. Bunun dışında bir yan etki gözlenmemekle birlikte hipersensitivite dışında bilinen kontrendikasyon bulunmamaktadır. Fakat diğer lipid düşürücü ilaçlara göre çok yeni olmaları nedeniyle yan etkileri konusunda daha uzun takip çalışmalarına ihtiyaç vardır. (29)
PCSK9 inhibitörleri olan Alirocumab ve Evolocumab, Amerikan İlaç ve Gıda Enstitüsü (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onay almış ve klinikte kullanılmaya başlanmıştır. Her iki ajanın da kardiyovasküler olayları önleme açısından güvenilir ve etkin olduğu, örneklerde de belirtildiği gibi birçok çalışmayla kanıtlanmıştır. (30)
Ülkemizde ise Sosyal Güvenlik Kurumunun, son olarak 09/09/2017 tarihindeki tebliğ ile değişiklikleri eklenmiş olan güncel 2013 Sağlık Uygulama Tebliği’nde lipid düşürücü ilaçların raporlanması ve reçetelenmesi ile ilgili bölümde geçen ifade şu şekildedir:
“4.2.28.E- PCSK9 inhibitörleri (Evolocumab)
“Homozigot ailesel hiperkolesterolemi hastalarında en az 6 ay boyunca statin ve ezetimiblerle tedavi edilmiş olmasına rağmen LDL düzeyi 190 mg/dL’nin üzerinde kalan hastalarda bu durumun belgelenmesi koşuluyla ve kardiyoloji, iç hastalıkları, nöroloji ya da kalp ve damar cerrahisi uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen uzman hekim raporuna istinaden tüm hekimlerce reçete edilebilir.”
Maliyet etkinlik açısından PCSK9 inhibitörleri değerlendirildiğinde ülkeden ülkeye hasta bakım ücretleri ve ilacın kullanıldığı risk grubu konusunda değişkenlik gösterdiği görülmektedir. (31)
Mevcut lipit düşürücü ilaçlarla kıyaslandığında yıllık tedavi maliyetinin yüksek olduğu bilinen bu ilaçların, ülkemizde güncel tedavi protokolünde Sağlık Uygulama Tebliğince belirtilen şartlarda kullanılması uygun görülmüştür. Tebliğde yer alan ifade incelendiğinde, homozigot ailesel hiperkolesterolemi hastalarında PCSK9 inhibitörlerinin kullanımına ancak belli şartlar altında izin verildiği görülmektedir. Ayrıca homozigot hasta sayısı az (prevalans 150.000-300.000’de 1) olduğu için bu tedavinin klinik pratikte kullanımı oldukça kısıtlı kalmaktadır.
Yapılmış ve yapılmakta olan umut vadedici çalışmaların artması ve maliyet etkinlik şartlarındaki gelişmelerin, zamanla PCSK9 inhibitörlerine karşı çok daha geniş bir perspektif kazandıracağı ve klinik pratikte kullanımının yaygınlaşmasına katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Lewis SJ. Lipid-lowering therapy: who can benefit? Vasc Health Risk Manag 2011;7:525-34.
2. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32(14):1769-818.
3. Heart Protection Stusy Collaborative Group: Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010;376(9753):16701681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
5. Eaton CB. Hyperlipidemia. Prim Care 2005; 32(4):1027- 55, viii.
6. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016:37;2999-3058.
7. Alberts AW. Discovery, biochemistry and biology of lovastatin. Am J Cardiol 1988; 62(15): 10J-15J.
8. De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, et al. Cholesterol lowering drugs, eds. Jameson JL, De Groot LJ. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.2016 Aug 10.
9. Mancini GBJ, Baker S, Bergeron J, et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Canadian Journal of Cardiology. 2016;32(7):S35-S65. doi:10.1016/j.cjca.2016.01.003.
10. Joy TR, Hegele RA. Narrative Review: Statin-Related Myopathy. Ann Intern Med. 2009;150(12):858-868. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00009.
11. Grundy SM. Can Statins Cause Chronic Low-Grade Myopathy? Ann Intern Med. 2002;137(7):617-618. doi:10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00015.
12. Jacobson TA. Toward “Pain-Free” Statin Prescribing: Clinical Algorithm for Diagnosis and Management of Myalgia. Mayo Clinic Proceedings. 2008;83(6):687-700. doi:10.4065/83.6.687.
13. Banach M, Rizzo M, Toth PP, et al. Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Expert Opinion on Drug Safety. 2015;14(6):935-955. doi:10.1517/14740338.201 5.1039980.
14. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal. 2016;37(39):2999-3058. doi:10.1093/eurheartj/ehw272.
15. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, J GVEH, 2015. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-Associated Muscle Symptoms: Impact on Statin Therapy-European Atherosclerosis Society ….
16. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: a metaanalysis. ClinTher 2006; 28(1):26-35.
17. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C: ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024–1028.
18. Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B. Statin-Associated Side Effects. JAC. 2016;67(20):2395-2410. doi:10.1016/j.jacc.2016.02.071.
19. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaqu estogenes to statins. Cell 2015;161(1):161-72.
20. Wierzbicki AS, Hardman TC, Viljoen A. New lipid-lowering drugs: an update.Int J ClinPract 2012; 66(3): 270-80.
21. Catapano AL, Farnier M, Foody JM, Toth PP, Tomassini JE, Brudi P, et al. Combination therapy in dyslipidemia: where are we now? Atherosclerosis 2014;237(1): 319-35.
22. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. ProcNatlAcad Sci U S A 2003; 100(3): 928- 33.
23. Fasano T, Cefalu AB, DiLeo E, Noto D, Pollaccia D, Bocchi L, Valenti V, et al. A novelloss- of-function mutation of PCSK9 gene in White subjects with low-plasma low density lipoprotein cholesterol. ArteriosclerThromb- Vasc Biol 2007; 27:677-81.
24. Yue P, Averna M, Lin X, Schonfeld G. The c. 43_44insCTG variation in PCSK9 is associated with low plasma LDL cholesterol in a Caucasian population. Hum Mutat. 2006;27:460–466.
25. Baum SJ, Cannon CP. PCSK9 inhibitor valuation: A science-based review of the two recent models. Clin Cardiol. 2018;23(3):183. doi:10.1002/clc.22924.
26. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361(9374):2024-31.
27. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1870-82.
28. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-22.
29. Roth EM. Alirocumab for hyperlipidemia: ODYSSEY Phase III clinical trial results and US FDA approval indications. Future Cardiol 2016; 12(2): 115-28.
30. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL. Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab - American College of Cardiology. Presented at: ACC.18 Scientific Sessions & Expo. March 10–12, 2018; Orlando, FL. Abstract #401-08.
31. Kazi DS, Moran AE, Coxson PG, et al. Cost-effectiveness of PCSK9 Inhibitor Therapy in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA. 2016;316(7):743-753. doi:10.1001/jama.2016.11004.
Stj. Dr. Hatice Nazlı YEŞİL
Comments